Het combineren van onderzoeksinstrumenten van de genetica, epigenetica, transcriptomics en metabolomics, heeft een onderzoeksgroep Duke Medicine een nieuwe moleculaire route die betrokken zijn bij hartaanvallen en de dood van hart-en vaatziekten geïdentificeerd.

De onderzoekers vonden dat de spanning op een component van cellen genaamd het endoplasmatisch reticulum wordt geassocieerd met het risico van toekomstige cardiale gebeurtenissen en kan worden gedetecteerd in brokstukken moleculaire circuleren in het bloed. Senior auteur Svati H. Shah, MD, associate professor in de geneeskunde en de faculteit aan het Instituut voor Moleculaire Fysiologie aan de Duke, zei:



"ER stress is al lang in verband gebracht met 1 diabetes en de ziekte van Parkinson, onder andere typen, maar dit is de eerste aanwijzing dat het een rol spelen bij hartaanvallen en de dood van hart-en vaatziekten vaak speelt. Het is ook interessant we kunnen deze ER spanning te meten in een kleine druppel bloed, die een potentiële manier bemiddelen en het risico van een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis verminderen. "

Zelfs na het in kaart brengen van het menselijk genoom en de zoektocht naar genetische eigenschappen in verband met hart- en vaatziekten, zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan erfelijke gevoeligheid voor deze ziekte niet volledig begrepen.

Focus On Metabolomics

Shah zei dat het onderzoeksteam van Duke benaderbaar behulp van een verscheidenheid van analytische methoden voor het meten van meer dan een miljoen datapunten in 3700 patiënten-konden ze een deel van de ontbrekende stappen die leiden tot hart- en vaatziekten, die vaak erfelijke vullen .

"Dankzij de genetica, is iedereen verenigd bij het delen van een traktaat," zei Shah. "Maar iedereen weet dat als je twee mensen met dezelfde eigenschap, maar je bent overgewicht, roken en een slechte manier van leven, die persoon heeft een ander pad dat leidde tot hart-en vaatziekten dan iemand die normaal gewicht, niet roken, eten rechts en te oefenen. "

Het Duke team gericht op intermediair tussen genen en de locatie van de ziekte. Dit resulteerde metabolomics- analyse van metabolieten of trace chemicaliën, links als bijproducten van de cellulaire processen.

Met behulp van DNA en RNA markers, werd ER stress ontdekt het biologische proces verantwoordelijk zijn voor het verhoogde risico op hart- en vaatziekten gebeurtenissen. Credit: Mark Dubowski voor Duke Medicine

Onder een groep van 3700 patiënten voor wie hartkatheterisatie studie CATHGEN, Shah en collega's voerden een genoom-brede analyse van de niveaus van specifieke metabolieten die eerder waren geïdentificeerd als voorspellers van hart- en vaatziekten.

Metabolieten spoor

In hun eerdere werk, had de onderzoekers deze metabolieten als markers voor hart- en vaatziekten gemarkeerd, maar wist niet hoe ze zijn gemaakt of wat de onderliggende biologische pathways waren.

De huidige studie die vraag beantwoord, vinden dat deze genen rechtstreeks verband hielden met de stress van de ER, die optreedt wanneer het endoplasmatisch reticulum organel overwerkt raakt in zijn werk het beheer van overtollige cellulaire eiwitten en beschadigd.

Shah en collega's namen een epigenetische en transcriptomische benadering om te bepalen wat de verschillen waren tussen patiënten met een hoge of lage niveaus van metabolieten. Nogmaals, stress weg ER kwam als een belangrijke component.

"De aanpak van 'omics' deze multi-platform, identificeerden we deze genetische varianten in verband met nieuwe niveaus van metabolieten en cardiovasculaire ziekte zelf," zei Shah. "Wij geloven niet dat dezelfde metabolieten worden veroorzaakt hartaanvallen, die zouden kunnen worden alleen producten van een proces ontregeling dat mensen genetisch gevoelig voor, maar dit is iets dat we moeten bestuderen."

William E. Kraus et al.
Metabolomics Mapping quantitative trait loci die betrokken zijn bij de ubiquitine proteasoom Cardiovascular Disease Pathogenese
PLoS Genetics.