Een chemische stof die zouden kunnen worden gebruikt in oogdruppels om cataract te keren, de belangrijkste oorzaak van blindheid, is geïdentificeerd door een team van wetenschappers van UC San Francisco, de Universiteit van Michigan en de Washington University in St. Louis.

De nieuwe verbinding geïdentificeerd is de eerste die vrij oplosbaar is in potentie de basis voor een praktisch middel voor cataract oogdruppels.



Geïdentificeerd als een "ziekte van de ogen prioriteit" door de World Health cataracts- optreedt wanneer de lens van de ogen verliezen hun transparantie bij meer dan 20 miljoen mensen wereldwijd. Hoewel cataract succesvol kan worden verwijderd met chirurgie, deze benadering is duur en de meeste mensen verblind door staar streng in landen in de derde niet behandeld.

Cataract is vooral een ziekte van de vergrijzing. Zoals we zien in neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, een kenmerk van de aandoening is het verkeerd vouwen en aggregatie van eiwitten samen cruciaal.

Crystallins

Bij cataract, wordt de betrokken eiwitten bekend als crystallins.

Crystallins zijn de belangrijkste component van de vezel cellen, die de lenzen van de ogen ', en de unieke eigenschappen van deze cellen vormen hen bijzonder gevoelig voor beschadiging, zegt Jason Gestwicki, PhD, universitair hoofddocent van de farmaceutische scheikunde op UCSF en co-auteur hoofdsom van een paper over het nieuwe onderzoek, waarvan de meeste werd uitgevoerd in het laboratorium van Gestwicki in de UM Life Sciences Institute.

"Kort nadat je werd geboren, alle vezels cellen in de ogen verliezen het vermogen om nieuwe eiwitten te maken, of om oude eiwitten te verwijderen," zei Gestwicki. "Dus de crystallins je in je ogen als een volwassene zijn dezelfde als die je bent geboren."

Zodat onze lenzen goed werken, dit permanent, afgewerkte houder van crystallins moeten zowel de transparantie van de vezel cellen en hun flexibiliteit, als uw oogspieren te behouden 'voortdurend te rekken en te ontspannen de lens, zodat u zich richten op voorwerpen op een afstand anders.

De crystallins bereiken deze taken met behulp van eiwitten genaamd terecht bekend als metgezellen, handelend "een beetje 'als antivries," Gestwicki zei: "oplosbare crystallins handhaven van een delicaat evenwicht dat de gang is geweest voor tientallen jaren en decennia. "

Deze state-of-zaken is "gevoelig", omdat configuraties ziekte, aggregaat-set van crystallins zijn veel stabieler dan goed gevouwen, formulieren en bijbehorende gezonde vezels cellen moeten voortdurend weerstaan ​​aan de sterke neiging tot crystallins klonteren.

Een dergelijke werkwijze ten grondslag andere aandoeningen die verband houden met veroudering, zoals de ziekte van Alzheimer, maar elk van deze ziekten specifieke eiwitten die samen klontert en de plaats in het lichaam die optreedt aggregatie anders. In alle gevallen worden deze proteïnen amyloïde geclusterd samen genoemd.

Moeilijker op te lossen

In de nieuwe studie, geleid door Leah N. Makley, PhD, en Kathryn McMenimen, PhD, heeft het wetenschappelijk team een ​​cruciaal verschil tussen crystallins goed gevouwen en hun vormen van amyloïd uitgebuit: kortom, amyloids zijn moeilijker op te lossen.

Het onderzoeksteam gebruikte een methode die bekend staat als high-throughput differentiële scanning fluorimetrie of HT-DSF, waar de eiwitten licht uitzenden wanneer zij hun smeltpunt bereiken. In het centrum van de UM Life Sciences Institute for Chemical Genomics, gebruikte het team HT-DSF om warmte van toepassing op het aanbrengen van duizenden chemische verbindingen amyloïde.

Aangezien het smeltpunt hoger dan dat van amyloïde crystallins normaal, het team gericht op het onderzoek van chemische stoffen die het smeltpunt van amyloïde crystalline normale, gezonde verkleint.

De groep begon met 2450 verbindingen uiteindelijk zeroing in op 12 die deel uitmaken van een chemische klasse bekend als sterolen. Een daarvan, genaamd lanosterol, is aangetoond cataract keren in juni 2015 in Nature, maar omdat lanosterol beperkte oplosbaarheid van de groep die de gepubliceerde studie moest het mengsel te injecteren in het oog te kunnen zijn effecten uit te oefenen.

Het gebruik lanosterol en andere sterolen als aanwijzing, Gestwicki en zijn team samengesteld en getest 32 andere sterolen, en uiteindelijk geregeld in een, dat zij "compound 29", als de meest waarschijnlijke kandidaat voldoende oplosbaar voor toepassing in cataract zou - oplossen oogdruppels.

Aanzienlijk gestabiliseerd

In test laboratorium van de plaat, het team bevestigd dat de verbindingen 29 crystallins aanzienlijk gestabiliseerd en voorkomen dat ze de vorming van amyloïde. Zij vinden ook dat de verbinding 29 opgelost amyloïde die al had gevormd.

Door middel van deze experimenten, zei hij Gestwicki,

"We beginnen om het mechanisme te begrijpen. We weten waar we 29 competitie, en we beginnen om precies te weten wat hij doet."

Het team volgend geteste verbinding 29 in oogdruppels formulering in muizen die mutaties die hen vatbaar voor staar te maken.

In experimenten uitgevoerd met Usha P. Andley, PhD, professor in de oogheelkunde en visuele wetenschappen aan WUSTL School of Medicine, vonden ze dat deels druppels hersteld transparantie om de muis lens met cataract, zoals gemeten door een test van de spleetlamp typt gebruikt door oogartsen om staar bij mensen te meten.

Vergelijkbare resultaten werden waargenomen wanneer verbinding 29 oogdruppels in muizen die van nature ontwikkelde leeftijdsgerelateerde cataract, en zelfs wanneer de verbinding werd op het doek menselijke lens die door cataract, dat tijdens de operatie was verwijderd werden toegepast.

Gestwicki waarschuwt dat maatregelen spleet lamp lens transparantie gebruikt in het onderzoek niet een directe meting van de gezichtsscherpte, en dat alleen klinische proeven bij de mens de waarde van verbinding 29 als een behandeling van cataract kan bepalen.

Hij heeft de licentie voor de verbinding van de UM, echter, en Makley, een voormalige graduate student en postdoctoraal bursaal in het laboratorium Gestwicki, is oprichter en wetenschappelijk directeur van ViewPoint Therapeutics, een bedrijf dat actief is het ontwikkelen van verbinding 29 voor menselijk gebruik.

Naast complicerende het potentieel van 29 voor de behandeling van staar, de opgedane kennis door middel van het onderzoek bredere toepassingen kan hebben, zei Gestwicki, een lid van de UCSF Instituut voor neurodegeneratieve ziekten waarvan de belangrijkste onderzoek rente is dementie en aandoeningen verwant.

"Als je kijkt naar een elektronenmicrograaf het eiwit aggregaten die staar veroorzaken, zou het moeilijk zijn om ze te onderscheiden van degenen die de ziekte van Alzheimer, Parkinson of de ziekte van Huntington veroorzaken," zei Gestwicki. "Door het bestuderen van de cataract konden we benchmarken onze technologieën en om te tonen proof-of-concept dat dergelijke technologie kan worden gebruikt bij ziekten van het zenuwstelsel, om ons te leiden helemaal vanaf het eerste idee van een geneesmiddel kan worden getest in klinische studies . '

Leah N. Makley, Kathryn A. McMenimen, Brian T. Devree, Joshua W. Goldman, Brittney N. McGlasson, ponni Rajagopal, Bryan M. Dunyak, Thomas J. McQuade, Andrea D. Thompson, Roger Sunahara, Rachel E. Klevit Usha P. Andley en Jason E. Gestwicki
Farmacologische chaperone aan a-kristallijne gedeeltelijk herstelt transparantie in modellen van cataract
Wetenschap 6 november 2015: 350, 674-677.