Patiënten met glioblastoma, een soort kwaadaardige hersentumor, overleven gewoonlijk minder dan 15 maanden na de diagnose. Omdat er geen effectieve behandelingen voor de dodelijke ziekte, Universiteit van Californië, San Diego onderzoekers heeft een nieuwe strategie voor de berekening van het zoeken naar moleculen die kunnen worden ontwikkeld tot drugs glioblastoma ontwikkeld.

In muismodellen van humane glioblastoma, een molecule vond dat de gemiddelde tumorgrootte gehalveerd.



De onlangs ontdekte molecule werkt tegen glioblastoma tijdelijke inklemming in de interface tussen twee eiwitten waarvan binding is essentieel voor de overleving en groei van de tumor. Deze studie is de eerste om de effectieve remming van dit type eiwit, bekend als een transcriptiefactor tonen.

Zegt eerste auteur Igor Tsigelny, PhD, onderzoeker bij UC San Diego Moores Cancer Center, evenals de San Diego Supercomputer Center en Afdeling Neurowetenschappen aan UC San Diego:

"De meeste drugs doeleiwitten binnenzakken stabiel, dus toen we begonnen, mensen dachten dat het onmogelijk zou zijn om de interface van de overgang tussen twee transcriptiefactoren remmen.

Maar wij hebben deze uitdaging en een nieuwe strategie voor drug design wat we verwachten vele andere onderzoekers onmiddellijk beginnen implementatie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die eiwitten als doelwit voor de behandeling van diverse ziekten. "

Transcriptiefactor Olig2

Transcriptiefactoren control welke genen "ingeschakeld" of "uit" op een bepaald moment. Voor de meeste mensen, transcriptiefactoren van het werk zonder te stoppen in een zeer georkestreerd. In glioblastoma, een transcriptiefactor genaamd verwarring Olig2 continue celgroei en overleving genen "aan" wanneer ze niet moeten zijn, wat leidt tot snel groeiende tumoren.

Om te werken moet transcriptiefactoren buddy, twee verhouding staan ​​en de DNA tegelijkertijd. Als een van deze associaties worden onderbroken, wordt de transcriptiefactor geremd.

In deze studie Tsigelny en team gericht op het systeem Olig2 mate als een potentiële behandeling van glioblastoma verstoren.

Gebaseerd op de bekende structuur van gerelateerde transcriptiefactoren, co-auteur van de studie Valentina Kouznetsova, PhD, associate project wetenschapper bij UC San Diego, heeft hij een strategie voor de berekening van de database van de moleculaire structuren 3D kijken naar die kleine moleculen die de hot spot kon inhouden ontwikkeld Olig2 tussen twee transcriptiefactoren.

Het team gebruikte het programma Molecular Operating Environment geproduceerd door chemische Computing Group in Montreal, Canada, en de high-performance werkstations in het San Diego Supercomputer Center te zoeken.

Doden glioblastoma tumoren

Met deze aanpak, de onderzoekers geïdentificeerd bepaalde moleculen die waarschijnlijk aan de interactie Olig2. Ze vervolgens getest de moleculen op hun vermogen om glioblastoma tumoren te doden in het laboratorium Moores Cancer Center, senior auteur van de studie, Santosh Kesari, MD, PhD.

De meest effectieve van deze moleculen voor drug kandidaat, genaamd SKOG102, kromp humane glioblastoma tumoren in muismodellen toegenomen met gemiddeld 50 procent.

"Hoewel de resultaten veelbelovend zijn initiële preklinische," Kesari gewaarschuwd, "zal het enkele jaren voordat een mogelijke glioblastoom behandeling kan worden getest bij mensen. SKOG102 eerst onderworpen farmacodynamische gedetailleerde mechanistische studies biofysica en om beter te begrijpen zijn werkzaamheid en mogelijke toxiciteit. "

SKOG102 werd in licentie gegeven aan Curtana Pharmaceuticals, die de ontwikkeling van de remmer voor klinische toepassingen.

Tsigelny, I., Mukthavaram, R., Kouznetsova, V., Chao, Y., Babic, I., Nurmemmedov, E., Pastorino, S. Jiang, P., Calligaris, D., Agar, N., Scadeng, M., Pingle, S., Wrasidlo, W., Makale, M., & Kesari, S.
Meerdere farmacofoor ruimtelijk gecorreleerd definiëren kleine molecule remmers van Olig2 in glioblastoma
Oncotarget, 5

Illustratie: MRI van hersentumoren in de muis. Tumoren behandeld met SKOG102 werd verminderd met ongeveer de helft vergeleken met tumoren behandeld met de controle. Credit: UC San Diego Gezondheid